出生在福建南安石井一个小官吏家庭。

郑一官十七岁时，就来到澳门依附舅父黄程，后来他到过马尼拉，并学会了西班牙语和葡萄牙文。

在与葡萄牙人打交道中，受其影响，接受天主教洗礼，取教名贾斯帕，另名尼古拉，外国人称他尼古拉·一官。

后来他通过舅舅，认识了日本的华商领袖李旦，并成为李旦的心腹，李旦病死，膝下无子，将全部家产都给了郑芝龙。

郑芝龙还娶了日本平户藩的家臣，田川昱皇之女田川松为妻，郑成功及其两个兄弟、两个妹妹，就都是这位田川松所生。其中郑祖凤就是最小的一个。

由此郑芝龙积累了天量财富，并逐渐崛起于海上，经过十几年的经营，他逐渐成长为纵横东亚、南洋的大海枭。

最高峰时拥有私兵二十万，大小战舰三千余艘，其中还有个专门由黑人组成的黑人火枪队，多达三千多人，战斗力很强。

人员就是从澳门招募训练的，他屡次击败当时的世界海上霸主荷兰殖民者，一时风头无两，成为东方的海上强权。

1628年崇祯元年，招安于明廷。

1645年，满清进关南下福建，清征南大将军多罗贝勒博洛统兵占福州，派泉州绅士郭必昌持书往安平招抚郑芝龙，许以闽粤总督高位，但必须离开安平驻扎。

郑芝龙明知这是清廷的权宜之计及调虎离山之计，然而，他并没有任何抵抗，献城投降，被勒令前往北京。

其子郑成功劝止郑芝龙未果，于是孔庙哭庙、焚儒服，对自己的父亲说：“若父亲一去不回，孩儿将来自当为父报仇。”后率部出海，继续抗清。

临走前，郑芝龙将只有七岁的小女儿郑祖凤，秘密送到了澳门，托付给了方济各教会，并捐了一大笔钱。